27 اکتبر 2022- محققان مرکز تنظیم ژنومیک (CRG) و امپریال کالج لندن، کلیدی را یافته اند که فعالیت ژنی که باعث دیابت می‌شود را تنظیم می‌کند. این یافته ها که در Nature Cell Biology منتشر شده است، آسیب پذیری های جدید بالقوه در این بیماری را برجسته می کند و می تواند به توسعه استراتژی های درمانی جدید منجر شود.
ژن HNF1A، ژنی است که دستورالعمل ساخت پروتئینی به نام "فاکتور هسته ای هپاتوسیت 1 آلفا" را کد می کند. این پروتئین در بسیاری از بافت ها بیان می شود، اما به ویژه برای پانکراس مهم است، جایی که در رشد سلول های بتا نقش دارد. سلول های بتا هورمون انسولین را تولید می کنند که سطح قند خون را تنظیم می کند.
جهش درHNF1A ، باعث می شود پروتئین فاکتور هسته ای هپاتوسیت 1 آلفا ساخته شده توسط سلولها به طور طبیعی کار نکند، که به نوبه خود بر عملکرد سلول های بتا تأثیر می گذارد. این امر منجر به ابتلای افراد به بیماری موسوم به "دیابت بارز شده در بلوغ جوانان یا دیابت mody" می شود که در آن علائمی مانند قند خون بالا می تواند قبل از رسیدن به سن 30 سالگی ظاهر شود.
اگرچه این بیماری تنها 1 درصد از انواع دیابت را تشکیل می دهد، اما به دلیل شیوع بالای دیابت در بین جمعیت جهان (10-5 درصد) از نظر اعداد مطلق، آمار بالایی را به خود اختصاص می دهد. همچنین مشخص شده است که HNF1A در هماهنگی با سایر عوامل ژنتیکی و غیر ژنتیکی، نقش کلیدی در استعداد ابتلا به شکل شایع‌تر این بیماری، یعنی دیابت نوع 2 دارد.
درک اینکه چگونه ژن HNF1A در سلول‌های بتا روشن یا خاموش می‌شود، می‌تواند پیامدهای مهمی برای درک اینکه چرا نقص در این ژن منجر به دیابت می‌شود، و یا چگونه می‌توان از آن برای اصلاح این مشکل اساسی استفاده کرد، داشته باشد. با استفاده از ترکیبی از مدل‌های موش و انسان، محققان اکنون بر روی بخش معما گونه ی ژنوم که در نزدیکی HNF1A قرار دارد، تمرکز کردند که عملکرد منحصربه‌فردی دارد که قبلاً توضیح داده نشده بود.
این عنصر تنظیم کننده DNA مانند رئوستا عمل می کند. اگر ژن HNF1A بیش از حد رونویسی شود، رونویسی از آن را کاهش می دهد، اگر رونویسی از این ژن کم شده باشد، دوباره آن را افزایش می دهد.
دکتر Jorge Ferrer، محقق ارشد در CRG و رهبر گروه درCIBERDEM ، توضیح داد: ما این عنصر تنظیمی را یک تثبیت کننده می دانیم بر خلاف سایر عناصر تنظیم کننده DNA مانند تقویت کننده‌ها، پروموترها و خاموش کننده‌ها، و نام آن را HASTER برای تثبیتHNF1A ، گذاشتیم.
اکثریت قریب به اتفاق مولکول هایRNA سنتز شده در سلول ها، برای کد کردن و ساختن پروتئین ها بکار نمی روند. HASTER تولید دسته‌ای از این مولکول‌های RNA را کنترل می‌کند که به عنوانRNAهای طویل غیرکدکننده ((lncRNAS[1] شناخته می‌شوند.
دکتر آنتونی بوچر نویسنده اول این مطالعه، گفت: این موضوع جالب است زیرا ده ها هزار lncRNA در ژنوم انسان وجود دارد که عملکرد اکثر آنها هنوز مشخص نشده است. به احتمال زیادlncRNA های زیادی در ژنوم ما با کلیدی مشابه HASTER تولید و بیان ژنها را کنترل می کنند. اگر چنین باشد، آنها می توانند نقش مهمی در بیماری های انسانی بازی کنند.
محققان نشان دادند که جهش در HASTER باعث دیابت در موش می شود. دکتر Ferrer، گفت:این مهم است، زیرا ثابت می کند که این نوع عنصر تنظیمی بسیار مهم است، پیامدهای حذفHASTER با حذف خودHNF1A قابل مقایسه است.HASTER می تواند یک توالی مفید برای دستکاری درمانیHNF1A ، باشد.
این مطالعه نمونه‌ای از این است که چگونه مطالعه توالی‌های کدکننده ی غیر پروتئینی در ژنوم می‌تواند راه‌های جدیدی برای درک و درمان بیماری ارائه دهد. فقط 1-2 درصد از ژنوم انسان از توالی های کد کننده ی پروتئین ها تشکیل شده است. گمان می رود که "ماده تاریک" باقی مانده، شامل ده ها هزار منطقه ای باشد که بیان ژن ها را تنظیم می کنند.
محققان با نشان دادن اینکه تغییرات در عملکرد عناصر تنظیم کننده ی ژن ها، نظیر HASTER می‌تواند عملکرد سلولی را درست شبیه به اختلال در خود ژن، به شدت تغییر دهد، راه را برای مطالعه ی نقش توالی‌های کدکننده غیرپروتئینی در ایجاد بیماریها در آینده، هموار کردند.
دکتر Ferrer، گفت: فضای بسیار بیشتری در ژنوم انسان به تنظیم ژنها نسبت به خود ژنها اختصاص داده شده است. در این مطالعه ما به طور تجربی فقط یک منطقه را برای اطمینان از عملکرد آن تأیید کرده‌ایم. احتمالاً این فقط نوک کوه یخ است.
در سرمقاله‌ای که در مورد این تحقیق در Nature Methods چاپ شده است، آمده است: اگرچهRNA های غیرکد کننده در ابتدا به عنوان محصولات حاصل از تخریب RNA های در گردش و متابولیسم در نظر گرفته می شدند و اغلب مورد غفلت قرار می گرفتند، شواهد فزاینده به نقش تنظیمی و عملکردی آنها در بخش های متنوع سلولی و ساختارهای ماکرومولکولی و در طیف گسترده ای از زمینه های تمایز، بیماری و متابولیسم، اشاره دارند.
منبع: